こんにちは。
かなり暑くなりましたね。
早くも夏バテの季節。
お互い体調を整えて頑張りましょう!
5/17の抄読会です。
腎臓専門の池野先生の抄読会です。
1型糖尿病の児が低身長がある場合、成長ホルモンを投与すると腎臓にダメージが出てネフローゼなどの疾患が出る可能性が指摘されています。
今回はそのような興味深い疾患についてです。
Identification of the Glomerular Podocyte as a Target for Growth Hormone Action
Endocrinology, May 2007, 148(5):2045–2055
GH excess in both the human and transgenic animal models is characterized by significant changes in blood pressure and renal function. The GH/GH receptor (GHR) axis is also implicated in the development of diabetic nephropathy. However, it is not clear whether GH’s actions on renal function are due to indirect actions mediated via changes in blood pressure and vascular tone or due to direct action of GH on the kidney.
We hypothesized that functional GHRs are expressed on the glomerular podocyte enabling direct actions of GH on glomerular function. Real-time PCR, immunohistochemistry, and Western blot analysis of murine podocyte cells (MPC-5) and kidney glomeruli demonstrated expression of GHR mRNA and protein. Exposure of both murine and human podocytes to GH (50 –500 ng/ml) resulted in an increase in abundance of phosphorylated signal transducer and activator of transcription-5, Janus kinase-2, and ERK1/2 proteins. Exposure of podocytes to GH also caused changes in the intracellular distribution of the Janus kinase-2 adapter protein Src homology 2-B, stimulation of focal adhesion kinase, increase in reactive oxygen species, and GH-dependent changes in the actin cytoskeleton. We conclude that glomerular podocytes express functional GHRs and that GH increases levels of reactive ox-ygen species and induces reorganization of the actin cytoskel-eton in these cells. These results provide a novel mechanistic link between GH’s actions and glomerular dysfunction in dis-orders such as acromegaly and diabetic glomerulosclerosis.
過剰な成長ホルモン(GH)は、ヒトおよび遺伝子組み換え動物モデルの両方で、
血圧および腎機能に作用する。GH/GH受容体(GHR)は、糖尿病性腎症の発症に
も関与している。ただし、GHの腎機能に対する作用が、血圧の変化や血管の硬化
を介した間接的な作用によるのか、それとも腎臓に対するGHの直接的な作用によ
るのかは明確ではない。
我々は、糸球体上皮細胞(ポドサイト)上に機能的なGHRが発現しており、GH糸
球体機能に直接作用すると仮説を立てた。マウスポドサイト細胞(MPC-5)および
マウス腎臓糸球体のリアルタイムPCR、免疫組織化学、およびウェスタンブロッド
分析により、GHR mRNAおよびタンパク質の発現が確認された。マウスおよびヒ
トポドサイトにGH(50–500 ng/ml)を暴露すると、細胞内のシグナル伝達を担う
STAT5(シグナル伝達兼転写活性化因子5)、非需要型チロシンキナーゼであり細
胞増殖、生存、発生、分化に関与するJAK2(ヤヌスキナーゼ2)、およびMAPキ
ナーゼの1種のERK1/2(分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ1,2)の量が増加
した。ポドサイトをGHに暴露すると、JAK2-SH2Bβ(JAK2シグナル伝達経路の一
部であり、細胞増殖、分化、生存、および代謝に関与するタンパク質)の細胞内
分布の変化、FAK(細胞接着や細胞移動に関与)の活性化、活性酸素種の増加、お
よびGH依存性のアクチン細胞骨格の変化が引き起こされた。我々は、糸球体上皮
細胞が機能的なGHレセプターを発現し、GHがポドサイト細胞内で活性酸素種を
増加させ、アクチン細胞骨格の再編を引き起こすことを結論づけた。これらの結
果は、先端巨大症や糖尿病性腎症などに合併する糸球体機能不全におけるGHの新
たな関与を示唆する。
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